십자가의 발견과 다중화

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13668(2023) 이 기사 인용

1247 액세스

2 알트메트릭

측정항목 세부정보

코로나바이러스는 진행 중인 코로나19 대유행을 포함하여 지난 20년 동안 세 가지 전염병과 전염병의 원인이 되었습니다. 광범위하게 중화하는 코로나바이러스 치료제는 코로나19를 예방하고 치료하는 것뿐만 아니라 미래의 긴급 코로나바이러스로부터 고위험 인구를 보호하는 데에도 바람직합니다. 모든 코로나바이러스는 바이러스 표면의 스파이크 단백질을 사용하여 숙주 세포에 들어가고 이러한 스파이크 단백질은 서열과 구조적 상동성을 공유하므로 우리는 스파이크 단백질을 표적으로 삼아 바이러스 진입을 차단하는 교차 반응성 생물학적 제제를 발견하기 시작했습니다. 라마 예방접종 캠페인을 통해 우리는 여러 긴급 코로나바이러스(SARS-CoV, SARS-CoV-2 및 MERS)에 대해 교차 반응하는 단일 도메인 항체(VHH)를 확인했습니다. 중요한 것은 이러한 항체 중 다수가 새로운 CoV-2 변종을 포함한 모든 SARS 유사 바이러스에 대해 나노몰 이하의 효능을 보인다는 것입니다. 우리는 이러한 VHH가 표적으로 삼는 스파이크 단백질에서 9개의 별개의 에피토프를 확인했습니다. 또한, 별개의 보존된 에피토프를 표적으로 하는 VHH를 다가 형식으로 엔지니어링함으로써 해당 VHH 칵테일에 비해 중화 효능을 크게 향상시켰습니다. 우리는 이 접근 방식이 현재 팬데믹 기간 동안 나타나는 SARS-CoV-2 변종뿐만 아니라 SARS와 유사한 코로나바이러스로 인한 잠재적 미래 팬데믹을 모두 해결하는 데 이상적으로 적합하다고 믿습니다.

코로나바이러스(CoV)는 인간을 포함하여 수많은 종을 감염시키는 대규모 바이러스 계열이며 알파, 베타, 감마 및 델타로 알려진 4가지 주요 속으로 구성됩니다. 가장 중요한 CoV 종인 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 2019년 중국에서 등장한 베타 코로나바이러스로 현재 전 세계적으로 5억 건 이상의 사례와 1,500만 명의 추가 사망을 초래하는 대유행을 주도하고 있습니다. 지난 3년1. CoV의 다른 변종으로는 SARS-CoV와 MERS가 있으며, 둘 다 규모는 작지만 상당한 발병률과 높은 이환율과 사망률을 초래했습니다.

코로나바이러스는 게놈 크기가 크고 돌연변이율이 상대적으로 높은 단일 가닥 RNA(ssRNA) 바이러스입니다. 다양한 CoV 종 사이에서 재조합 현상이 발생하여 유전적 다양성이 더욱 커지는 것으로 나타났습니다2. 코로나19 질병의 지속적인 큰 부담을 초래하는 주요 요인 중 하나는 SARS-CoV-2 바이러스의 높은 돌연변이 비율이 관찰되어 자연 및 백신 유발을 피할 수 있는 새로운 바이러스 변종의 출현과 급속한 확산입니다. 숙주 면역 반응. SARS-COV-2의 임상 분리균에 대한 체계적인 게놈 서열 분석을 기반으로 확인된 계통 그룹은 12개이며 그 중 알파(B.1.1.7), 베타(B.1.351), 감마(P.1) 5개 그룹이 있습니다. ), Delta(B.1.617.2) 및 새로 식별된 Omicron(B.1.1.529)은 세계보건기구(WHO)에 의해 우려 변종(VOC)으로 정의되었습니다. 바이러스 스파이크 단백질에 30개 이상의 돌연변이가 있는 Omicron 변종은 현재 전 세계적으로 유통되는 주요 변종입니다. 여러 연구에서 야생형(우한) 균주를 표적으로 하는 항체 및 혈청에 의한 중화에 대한 Omicron 변종의 저항성이 보고되었으며, 이는 원래 허가된 우한 균주 기반 백신 및 치료 항체의 보호 효능에 상당한 영향을 미쳤습니다3,4,5,6. 원래 우한 기반 균주와 현재 유통 중인 Omicron BA.4/5 균주를 포함한 2가 mRNA 백신이 최근 추가 백신으로 제공되었지만 새로운 VOC가 발생하여 이러한 추가 백신으로 유도된 면역에서 다시 탈출할 가능성이 있습니다. 더욱이, 계속되는 동물 감염 확산의 위협은 미래에 유행할 가능성이 있는 코로나바이러스에 맞서 싸울 수 있는 광범위하게 반응하는 항바이러스제의 개발을 보장합니다7.

SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표적으로 하는 항체의 대다수는 기존의 면역글로불린인 반면, CoV-2 스파이크를 표적으로 하는 낙타 유래 단일 도메인 항체(sdAbs)의 여러 강력한 중쇄 가변 도메인(VHH)도 보고8,9,10. 각각 S309 및 CR3022로 표시되는 수용체 결합 도메인(RBD)의 클래스 3 및 클래스 4 에피토프를 포함하여 스파이크의 여러 교차 반응성 에피토프가 문헌에서 확인되었습니다. VHH는 기존 항체(~15kDa 대 ~150kDa)에 비해 작기 때문에 기존 항체가 접근할 수 없는 다양한 코로나바이러스 간에 공유되는 더 작고 보존된 에피토프에 결합할 가능성이 있습니다. 더욱이, VHH는 유리한 생물물리학적 특성을 갖는 것으로 나타났으며, 크기가 작기 때문에 다가 구조물의 생성도 촉진됩니다. 이 연구에서 우리는 스파이크 단백질의 독특한 교차 반응성 에피토프에 결합하는 여러 VHH의 발견을 보고합니다. 우리는 다량체 VHH의 중화 효능이 1가 형태에 비해 크게 향상되었음을 추가로 입증합니다. 탈출 돌연변이로부터 보호할 수 있는 향상된 효능과 잠재력으로 인해 이 접근 방식은 앞으로 나타날 수 있는 SARS-CoV-2 변종은 물론 SARS 유사 바이러스를 처리하는 데 유용합니다.