npj Biofilms and Microbiome 9권, 기사 번호: 51(2023) 이 기사 인용
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혈액학적 및 신경학적 증상을 유발할 수 있는 비타민 B12(VB12) 결핍은 메트포르민 사용과 관련이 있지만 근본적인 메커니즘은 불분명합니다. 여기에서 우리는 메트포르민 치료 3~6개월 후 VB12 결핍으로 고통받는 제2형 당뇨병 환자에게 강화된 효과적인 VB12 포수로서 B. ovatus를 보고합니다. B. ovatus의 집락화는 메트포르민으로 치료한 고지방식(HFD)을 먹인 쥐에서 메틸말론산과 호모시스테인의 혈장 수준을 증가시켰고, HFD로 유발된 대사 장애에 대한 메트포르민의 효능을 손상시켰습니다. 기계적으로, 메트포르민은 btuB 상향 조절을 통해 B. ovatus에서 VB12의 세포 내 축적을 증가시키고 내막에서 VB12 수송체의 에너지 의존적 전위를 위한 ATP 생산을 촉진하여 B. ovatus의 집락화를 강화하여 숙주와 VB12에 대해 경쟁하고 이후 숙주의 VB12 결핍이 악화됩니다. 우리의 연구 결과는 이전에 인식되지 않았던 메트포르민의 메커니즘이 장내 세균에 직접 작용하여 VB12 흡수 및 소비를 증가시킴으로써 숙주 VB12 결핍을 초래한다는 것을 보여 주며, 영양소에 대한 숙주 미생물 간 경쟁이 인간의 건강과 약물 안전성에 광범위하게 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
메트포르민은 제2형 당뇨병 환자를 위한 1차 혈당 강하 요법이며 모든 지침에서 인정됩니다1. 패키지 삽입물에 나열된 주요 부작용은 비타민 B12(VB12) 결핍 발생률 증가(5.8%~33%)2이며, 이는 메트포르민 치료 용량 및 기간과 긍정적인 관련이 있습니다.
동물성 식품에서 추출되는 VB12(코발라민)는 DNA 합성과 지방산 및 아미노산 대사에 필수적인 보조 인자 역할을 합니다. VB12 결핍의 임상 증상으로는 빈혈, 말초 신경병증, 인지 장애 및 우울증이 있습니다2,3. 특히, 뇌와 척수 외부의 신경에 손상을 입히고 샤르코 족 발병 위험을 증가시키는 당뇨병성 말초 신경병증(DPN)은 당뇨병의 가장 흔하고 심각한 합병증 중 하나입니다4. 그러나 메트포르민 관련 VB12 결핍은 일반적으로 신경병증의 중요한 병인으로 무시됩니다. 또한 빈혈이 발생하기 전에 피로, 기억력 상실 등의 창백하고 정신적인 증상이 나타날 수 있습니다. 따라서 당뇨병 환자의 경우 VB12 결핍은 특히 노인의 경우 더 심각한 임상적 문제(예: 비가역적 신경병증 및 치매)가 발생할 때까지 일반적으로 과소 진단됩니다5. 대규모 연구(n = 1975)에 따르면 다른 항당뇨병제를 투여받은 제2형 당뇨병 환자에 비해 메트포르민 치료를 받은 환자는 DPN 유병률이 더 높았으며 이는 누적 복용량이 많고 메트포르민 치료 기간이 길어진 것과 유의미한 관련이 있었습니다. 이는 장기간의 메트포르민 치료의 안전성에 더 많은 주의를 기울여야 함을 나타냅니다6. 그러나 메트포르민 관련 VB12 결핍증은 최근 몇 년 동안 잘 인식되지 않았으며 아직 정확한 원인도 알려져 있지 않습니다. 따라서 메트포르민 사용과 VB12 상태 사이의 관계를 이해하는 것은 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민의 효능을 향상시키고 부작용을 예방하는 데 도움이 될 수 있다는 점에서 임상적으로 의미가 있습니다.
메트포르민은 VB12-내인성 인자(IF) 복합체의 Ca2+ 의존성 결합을 억제하여 말단 회장에서 VB12의 흡수를 손상시키는 것으로 제안되었습니다7,8. 그러나 이전 메타 분석 보고에 따르면 메트포르민 관련 VB12 결핍이 높은 이질성을 특징으로 하는 이유는 아직 알려지지 않았습니다2. 또한, 칼슘 섭취 증가가 메트포르민에 의해 유발된 홀로트랜스코발라민 감소를 역전시키는 데 도움이 될 수 있지만, 혈청 총 VB12 수준은 탄산칼슘 보충 1개월 후에도 효과적으로 증가하지 않았습니다8. 종합하면, 이는 메트포르민이 VB12의 혈청 농도를 감소시키는 메커니즘이 여전히 불분명하다는 것을 보여줍니다.
200 pg/mL) groups. Their clinical characteristics are shown in Supplementary Table 1. The deficient patients had a significantly lower level of serum total VB12 and a higher level of homocysteine when compared with non-deficiency patients, but no significant differences in their folate and hemoglobin (Fig. 1a–d)./p> 3 days within 3 months prior to enrollment; (3) a severe hypoglycemia event (blood glucose levels ≤ 3.9 mmol/L) of unknown cause occurred within 3 months before this study; (4) a past medical history of diabetic ketoacidosis, lactic acidosis or nonketotic hyperosmolar syndrome; (5) organ failure or clinically significant complications: severe hepatic diseases (including chronic persistent hepatitis, liver cirrhosis or the co-occurrence of positive hepatitis B virus surface antigen and abnormal hepatic transaminase (serum concentrations of alanine transaminase or aspartate transaminase >2.5× the upper normal limit); severe kidney disease (creatinine > 2 mg/dl); severe organic diseases, including cancer, coronary heart disease, myocardial infarction or cerebral apoplexy; infectious diseases, including pulmonary tuberculosis and HIV carrier; severe diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy and diabetic foot); pituitary dysfunction; transplant recipient; gastrointestinal surgery (except for appendicitis or hernia surgery); severe mental illness within 6 months prior to enrolment; bleeding disease or bleeding tendency; systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic blood pressure ≥100 mmHg; anemia (for men, less than 12.0 grams per deciliter; for women, less than 11.0 grams per deciliter); (6) immunologic endocrine disorders associated with high blood sugar; (7) continuous use of weight-loss drug for > 1 month; (8) alcoholism; (9) drug allergy and high sensitivity to environmental substances; (10) treatment with moderate and strong inducer or inhibitors of CYP3A4; (11) pregnancy, lactation, an intent to become pregnant during the course of the study./p> 200 pg/mL). Anthropometric measurements, biological samples, and metabolic testing were carried out at the end-of-intervention term. Peripheral blood samples were centrifuged at 3320 g and 4 °C for 10 min to obtain the plasma. The levels of blood biochemical indicators were measured using an autoanalyzer. Feces were collected and stored at −80 °C until analysis./p>
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