간 효소를 억제하면 뇌의 알츠하이머 병리 현상이 개선될 수 있습니까?

2023년 8월 2일

신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 연구자들은 혈액뇌관문(Blood-Brain Barrier)을 통과하여 약물을 전달해야 하는 과제에 직면해 있습니다. 하지만 말초 효소를 표적으로 삼아 그 일을 할 수 있다면 어떨까요? 6월 26일자 Neuron 온라인에서 중국 심천 대학의 Xin-Hong Zhu가 이끄는 연구원들은 간 효소인 가용성 에폭시드 가수분해효소(sEH)를 억제하면 보호 에폭시 지방산, 특히 14,15-에폭시에이코사트리엔산의 양이 증가했다고 보고했습니다. , 생쥐의 혈액에서. 두 가지 다른 아밀로이드증 모델에서 혈장 14,15-EET는 뇌로 들어가 신경교 세포를 자극하여 아밀로이드 플라크를 제거했습니다. 중재는 또한 p-tau를 낮추고 기억력을 향상시켰습니다. "간-뇌 축을 표적으로 삼는 것은... 알츠하이머 예방을 위한 유망한 치료 접근법이 될 수 있습니다"라고 저자는 제안했습니다.

다른 사람들도 잠재력을 보았습니다. 휴스턴 베일러 의과대학의 Hui Zheng은 "[이 논문은] AD 신경병리학을 조절하는 새로운 간-뇌 상호작용 경로를 보여줍니다... [그리고] 말초 sEH 억제가 CNS 질환 치료에 치료적 이점을 제공할 수 있다는 흥미로운 가능성을 제기합니다."라고 썼습니다. Alzforum에 (아래 설명). Zhu와 협력하고 있는 캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스의 Bruce Hammock은 그의 연구가 최고 수준이라고 믿습니다. Hammock은 "다양한 기술을 사용하여 현장의 여러 연구자들이 에폭시 지방산이 CNS의 염증을 해결하는 것과 관련하여 동일한 결론에 도달했습니다."라고 썼습니다.

플라크 청소. 아밀로이드 플라크(밝은 녹색)는 16개월 된 3xTgAD 마우스(상단)의 운동 피질(왼쪽), 해마(중간) 및 내후각 피질(오른쪽)에 축적되지만, 간 효소 sEH가 14개월(하단). [Wu 등, Neuron 제공]

최근 몇 년 동안 sEH와 에폭시 지방산은 여러 만성 질환의 잠재적인 치료 표적으로 주목을 받고 있습니다. 알츠하이머병 분야에서 Zheng은 이전에 아밀로이드증 쥐의 뇌뿐만 아니라 AD 뇌에서도 sEH가 증가한다는 사실을 발견했습니다. 5XFAD 생쥐의 뇌에서 이 효소를 억제하면 아밀로이드 침착, 신경 염증 및 기억 문제를 예방할 수 있습니다(2020년 12월 뉴스). Zhu와 동료들은 비슷한 결과를 보고했습니다(Chen et al., 2020).

간은 에폭시 지방산의 주요 공급원이자 sEH 발현의 주요 부위이기 때문에 Zhu는 이 기관의 효소를 표적으로 삼는 것이 뇌에 영향을 미칠지 궁금해했습니다. 공동 제1저자인 Yu Wu와 Jing-Hua Dong은 유도성 조건부 간 sEH 녹아웃을 만들고 이를 5XFAD 마우스와 교차시켰습니다. 쥐에게 생후 5개월에 타목시펜을 먹였을 때, sEH 생산은 간에서만 급감했습니다. 그러나 그 효과는 뇌에서 나타났는데, 해마, 내후각 피질, 운동 피질의 플라크 수가 90% 급감했고, 불용성 Aβ가 절반으로 줄었습니다. 쥐는 Y-미로, 새로운 물체 인식, 공포 조건화를 포함한 여러 행동 분석에서 대조군 한배새끼보다 더 나은 성능을 보였습니다.

두 번째 아밀로이드증 모델에서 3xTgAD 마우스는 14개월령에 간 효소를 제거하여 2개월 후에 기억력을 향상시키고 아밀로이드 플라크를 감소시켰습니다(위 이미지). 또한 AT8 및 T22 염색에서 볼 수 있듯이 p-tau를 1/3에서 1/2로 낮추고 tau 올리고머도 줄였습니다. 반대로, 3xTgAD 생쥐의 간에서 sEH를 과발현하면 뇌 병리가 악화되어 불용성 Aβ와 p-tau가 증가하고 기억력이 둔화됩니다.

sEH를 억제하면 이러한 변화가 어떻게 발생했나요? 저자들은 방사성 표지를 사용하여 기질 14,15-EET가 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과한다는 것을 보여주었습니다. 그곳에서 성상교세포가 ApoE를 방출하도록 촉발했고, 이는 차례로 소교세포가 TREM2를 발현하고 아밀로이드를 제거하도록 자극했습니다. 포틀랜드의 Oregon Health & Science University의 Nabil Alkayed는 이것이 뇌 허혈 동안 sEH를 억제하면 소교세포가 뉴런을 보호한다는 것을 암시하는 이전 연구와 일치한다고 지적했습니다(Wang et al., 2013).

또한, 저자들은 14,15-EET가 시험관 내에서 Aβ에 직접 결합하여 응집을 방지하고 심지어 5XFAD 뇌에서 분리된 Aβ 올리고머를 분해한다는 사실을 발견했습니다. 5XFAD 및 3xTgAD 마우스의 뇌에 14,15-EET가 많을수록 축적되는 플라크가 줄어듭니다. 특히, 5XFAD 또는 3xTgAD 쥐의 측뇌실에 14,15-EET를 주입하면 불용성 Aβ 및 p-tau가 억제되고 기억력이 향상되었습니다.