일리노이

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12732(2023) 이 기사 인용

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만성 염증은 식도 선암종(EAC)과 식도 편평 세포 암종(ESCC)의 발병에 필수적이지만, 후자는 역류성 식도염과 관련이 없습니다. 구강, 식도 및 전위 편평 상피에서 인간 인터루킨(IL)-1β를 발현하는 L2-IL-1β 형질전환 마우스는 만성 염증과 편평-기둥 접합부에서 바렛 식도 유사 화생, 이형성증 및 선암종의 단계적 발생을 특징으로 합니다. 그러나 구강 및 식도 편평 상피 세포에서 IL-1β 매개 만성 염증의 기능적 결과는 아직 파악하기 어렵습니다. 우리는 이전에 설명한 Barrett 식도 유사 화생 외에도 L2-IL-1β 마우스에서 식도와 혀의 편평 세포 암종 (SCC)으로 진행되는 편평 상피 이형성증이 발생한다는 사실을 처음으로 보고합니다. L2-IL-1β는 12~15개월까지 식도 및 혀 침윤성 SCC 발생률이 각각 약 40%(n = 49) 및 23.5%(n = 17)인 편평 이형성증이 SCC로 연령에 따라 진행되는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, L2-IL-1β의 SCC 발생 및 진행은 무균(GF) 및 특정 병원균 무함유(SPF) 조건 모두에서 유사했습니다. 면역조직화학은 L2-IL-1β 마우스의 이형성 편평 상피에서 Ki67, Sox2 및 DNA 이중 가닥 절단 마커인 γ-H2AX의 발현이 강화된 T 세포 우세 염증 프로필을 밝혀냈습니다. L2-IL-1β 마우스의 식도 및 혀 조직에서 염증성 사이토카인, 면역조절 인자, 염증 세포(T 세포, 호중구, 호산구 및 대식세포)에 대한 화학유인물질 및 산화 손상 마커인 iNOS가 유의하게 증가했습니다. 우리의 최근 연구 결과는 ESCC 및 구강 SCC뿐만 아니라 BE 및 EAC에 의한 염증의 주요 경로에 대한 추가 특성화를 돕기 위해 IL-1β 마우스 모델의 번역 유용성을 확장했습니다.

상부 호흡소화관(UADT)의 암에는 구강, 인두, 후두 및 식도의 악성 신생물이 포함됩니다1. 식도 상피암은 전 세계적으로 전체 암 발생률에서 7위, 암 관련 사망률에서 6위를 차지합니다2,3,4. 식도 상피암에는 식도 편평 세포 암종(ESCC)과 식도 선암종(EAC)이 포함되며, 이는 분자 및 게놈 돌연변이 프로필에서 뚜렷하고 독특한 시그니처뿐만 아니라 상당한 중복이 있습니다3,4,5,6. 이 두 가지 유형 중 ESCC는 중국 북부, 중앙 아시아 및 남부 아프리카에서 유병률이 높고 전체 사례의 90%를 차지하는 가장 일반적인 하위 유형이며 5년 생존율은 약 12~15%2,3입니다. EAC는 주로 만성 위식도 반사 질환, 바렛 식도(BE) 및 비만과 관련이 있습니다. 반면에 ESCC는 주로 담배 사용/흡연 및 알코올 과소비와 관련이 있으며, 다른 경미한 위험 요소로는 뜨거운 음료 섭취, 흉부 방사선 병력, 영양 결핍, 니트로사민이 풍부하거나 진균 독소로 오염된 식품 섭취 및 동시 인간 유두종 바이러스 등이 있습니다. (HPV)1,3,6,7.

장 및/또는 구강 미생물군집의 만성 염증 및 관련 변화는 조직 미세환경을 변화시켜 분자 프로필의 변화, 세포 증식의 증가, DNA 손상 및 위, 식도(EAC 및 ESCC), 구강 및 결장의 암 진행을 초래하는 핵심 요소입니다8 ,9,10,11,12. 인간의 경우 위식도 역류 질환(GERD), 바렛 식도(BE), 식도 편평상피이형성증 및 식도 편평 세포 암종(ESCC)은 모두 IL1-β, IL-β, IL-β와 같은 전염증성 사이토카인의 만성적 증가와 관련이 있습니다. 6, IL-8 및 TNFα4,13,14,15. 조직 iNOS 및 NO의 증가는 인간 환자 및 마우스 모델11,16,17,18,19에서 식도 편평 세포 발암 동안 산화 스트레스 관련 DNA 이중 가닥 절단 및 게놈 불안정성을 유발합니다. 식도 및 구강 편평 세포 암종(SCC)을 연구하기 위한 동물 모델은 대부분 4-니트로퀴놀린-1-옥사이드(4NQO)와 같은 발암 물질에 대한 만성 노출 또는 유전자 조작 마우스와 화학적 발암 모델의 조합 및 동소 종양 이종이식을 기반으로 합니다. 모델5,20,21,22,23. 그러나 염증 환경에서 자발적인 식도 및/구강 SCC 발달을 가진 유전자 조작 마우스 모델은 문헌에서 상대적으로 드물다. p120 ctn(카테닌) 조건부 녹아웃 마우스의 경우 구강, 식도 및 편평 위장에서 전종양성 변화와 신생물성 변화가 발생하며, 생후 9~12개월까지 이들 마우스 중 약 70%에서 육안으로 명백한 식도 편평 종양이 나타나며, 어떤 경우에는 침윤성 암은 빠르면 생후 4개월부터 가능합니다. 이 종양은 NFκB, Akt, Stat-3 활성화, 증식 증가, 종양 유래 세포의 GM-CSF, M-CSF, MCP-1 및 TNFα와 같은 중요한 선천성 면역 플레이어의 상향 조절을 특징으로 합니다. 반면, 식도 상피에서 Epstein-Barr 바이러스의 제어 하에 전사 조절자인 Klf4(Krüppel-like Factor 4)를 과발현하는 ED-L2/Klf4 마우스는 식도 염증을 일으키고 천천히 이형성증과 침습성으로 진행됩니다. NF-κB 의존적 방식으로 TNF-α, CXCL5, G-CSF 및 IL-1α를 포함한 전염증성 사이토카인의 상향 조절과 관련된 2세까지의 SCC. 그러나 이 두 모델에도 불구하고 ESCC와 EAC를 모두 다루는 잘 정의된 염증 유발 식도암 마우스 모델은 식도암 발생에서 염증의 복잡한 역할을 밝히는 데 매우 중요합니다.